Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bewirkte signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit multiplem Myelom

• Daten aus der Phase-3-Studie MMY3003 (POLLUX) zeigen 63-prozentige Verringerung des Progressions- bzw. Todesrisikos, wenn Lenalidomid-Dexamethason (Ld) mit Daratumumab kombiniert wurde
• Studiendaten werden auf dem Presidential Symposium des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) (Abstract LB2238) präsentiert

Janssen-Cilag International NV gab heute Daten aus der Phase-3-Studie MMY3003 (POLLUX) bekannt, die zeigen, dass das Immuntherapeutikum Daratumumab in Kombination mit den Versorgungsstandard-Therapeutika Lenalidomid (ein immunmodulatorischer Wirkstoff) und Dexamethason (ein Corticosteroid) das Risiko der Krankheitsprogression bzw. des Todesfalles (progressionsfreies Überleben bzw. PFS) im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein um signifikante 63 Prozent reduzierte, und zwar bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine vorherige Therapielinie erhalten hatten (Risikoquotient [HR]=0,37; 95 Prozent KI (0,27-0,52), p<0,0001).¹ Der mediane PFS-Wert ist im Daratumumab-Studienarm noch nicht erreicht im Vergleich zu einem mittleren progressionsfreien Überleben von 18,4 Monaten bei Patienten, die Lenalidomid und Dexamethason allein erhielten.¹ Daratumumab steigerte zudem die Gesamtansprechrate (ORR) in signifikantem Maße [93 Prozent gegenüber 76 Prozent, p<0,0001]. ¹

Diese Daten werden in dem Pressegespräch auf dem 21.Jahreskongress der European Hematology Association (EHA) um 8.30 Uhr MESZ vorgestellt. Sie wurden zudem in das Presidential Symposium aufgenommen und werden dort am Freitag, dem 10. Juni, von 16.47 bis 17 Uhr MESZ(Abstract LB2238) präsentiert.

"Daratumumab in Kombination mit dem Versorgungsstandard hat zu einem vertieften und dauerhaften Ansprechen geführt und die Raten des kompletten Ansprechens bei vorbehandelten Patienten mindestens verdoppelt", so Meletios A. Dimopoulos, MD, Department of Clinical Therapeutics, National and Kapodistrian University of Athens School of Medicine, Alexandra General Hospital, Athen (Griechenland) und Hauptverfasser des Abstracts. "Diese herausragenden Ergebnisse untermauern den klinischen Nutzen eines Behandlungsplans auf Grundlage von Daratumumab für Patienten mit mindestens einer vorherigen Therapielinie."

Daratumumab erreichte nicht nur den primären Endpunkt einer signifikant verbesserten PFS-Rate nach einer mittleren Nachbeobachtung von 13,5 Monaten und einer signifikanten Verbesserung der Gesamtansprechrate im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein, sondern zudem wurden auch die Raten des kompletten Ansprechens (CR) mindestens verdoppelt [43 Prozent gegenüber 19 Prozent, p<0,0001], darunter auch mindestens eine Verdoppelung der Rate für sehr gutes teilweises Ansprechen (VGPR) [76 Prozent gegenüber 44 Prozent, p<0,0001]. ¹ Die Wirkung der Behandlung mit Daratumumab war in allen vorab spezifizierten Untergruppen konsistent.

"Wir freuen uns, dass Daratumumab konsistente Ergebnisse innerhalb des Behandlungskontinuums für multiples Myelom erzielt. MMY3003 ist die zweite Phase-3-Studie mit Daratumumab in Kombination mit der Standardtherapie, die den primären Endpunkt vor der endgültigen Analyse erreicht hat", so Jane Griffiths, Company Group Chairman, Janssen Europe, Middle East and Africa. "Diese Daten werden heute auf dem Kongress der EHA detailliert erörtert und wir freuen uns auf die für Janssen Oncology sehr spannende medizinische Veranstaltung."

Insgesamt entsprach die Sicherheit der Daratumumab-Kombinationstherapie dem bekannten Sicherheitsprofil der Daratumumab-Monotherapie (D) bzw. dem von Lenalidomid plus Dexamethason (Rd). Sowohl im Studienarm als auch im Kontrollarm wurden ähnliche Behandlungsabbruchraten aufgrund von therapiebezogenen unerwünschten Ereignissen (TEAEs) beobachtet (7 Prozent/8 Prozent).¹ Die häufigsten (<25 Prozent) therapiebezogenen unerwünschten Ereignisse [DRd/Rd] waren Neutropenie (59 Prozent/43 Prozent), Durchfall (43 Prozent/25 Prozent), Müdigkeit (35 Prozent/28 Prozent), Infektion der oberen Atemwege (32 Prozent/21 Prozent), Anämie (31 Prozent/35 Prozent), Verstopfung (29 Prozent/25 Prozent), Husten (29 Prozent/13 Prozent), Thrombozytopenie (27 Prozent/27 Prozent) und Muskelkrämpfe (26 Prozent/19 Prozent).¹ Die häufigsten therapiebezogenen unerwünschten Ereignisse 3. oder 4. Grades (>10 Prozent) waren Neutropenie (52 Prozent/37 Prozent), Thrombozytopenie (13 Prozent/14 Prozent) und Anämie (12 Prozent/20 Prozent).¹ Die Infektionsrate 3. bzw. 4. Grades betrug 28 Prozent gegenüber 23 Prozent, und die häufigste Infektion 3. bzw. 4. Grades (=5 Prozent) war Pneumonie (8 Prozent/8 Prozent).¹ Die mit Daratumumab verbundenen infusionsbedingten Reaktionen (48 Prozent der Patienten) waren überwiegend 1. oder 2. Grades (Grad 3/4: 5 Prozent/0 Prozent) und die meisten (92 Prozent) traten während der ersten Infusion auf.¹

Über die Studie MMY3003 (POLLUX)¹

Die Studie MMY3003 (POLLUX) ist eine multinationale, offene, randomisierte, multizentrische, aktiv kontrollierte Phase-3-Studie mit 569 Patienten mit multiplem Myelom, die im Mittelwert eine frühere Therapielinie erhalten hatten. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Daratumumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason oder Lenalidomid und Dexamethason allein. Die Teilnehmer wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zu einer unzumutbaren Toxizität oder bis zum Eintreten eines sonstigen Grundes für den Studienabbruch behandelt. 19 Prozent erhielten drei oder mehr vorherige Therapielinien. 86 Prozent der Patienten waren mit einem Proteasomhemmer (PI) vorbehandelt, 55 Prozent mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff (darunter 18 Prozent mit Lenalidomid) und 44 Prozent mit einem PI und einem immunmodulatorischen Wirkstoff. Bei 27 Prozent der Patienten war die Erkrankung gegenüber der zuletzt eingesetzten Therapielinie, bei 18 Prozent gegenüber einem PI und bei keinem gegenüber Lenalidomid refraktär.

Am 20. Mai 2016 wurde die Studie MMY3003 frühzeitig gestoppt, nachdem der primäre Endpunkt eines signifikant verbesserten PFS-Wertes in einer geplanten Zwischenanalyse erreicht wurde. Auf der Grundlage der Empfehlung eines unabhängigen Datenüberwachungsausschusses (IDMC) wurde den Patienten im Kontrollbehandlungs-Studienarm angeboten, nach einer bestätigten Krankheitsprogression Daratumumab zu erhalten.

Über Daratumumab

Daratumumab ist ein First-in-Class-Biologikum, das auf das Oberflächenprotein CD38 abzielt, welches auf den Zellen des multiplen Myeloms unabhängig vom Erkrankungsstadium in hohem Maße exprimiert wird.^2-4Daratumumab leitet in den Tumorzellen eine Apoptose, d.h. einen schnellen vorprogrammierten Zelltod ein.^5,6 Hierbei werden auch mehrere immunvermittelte Mechanismen aktiviert, einschließlich einer komplementabhängigen Zytotoxizität (CDC), einer antikörperabhängigen zellulären Zytotoxizität (ADCC) und einer antikörperabhängigen zellulären Phagozytose (ADCP).^5,7,8 Daratumumab weist zudem immunmodulatorische Wirkung auf, die durch Verringerung der immunsupprimierenden Zellen, darunter T-Reg-Zellen sowie aus myeloischen Zellen abgeleitete Suppressorzellen, zum Tod der Tumorzellen beitragen^5,9Zurzeit laufen fünf klinische Phase-3-Studien mit Daratumumab bei rezidivierten und neu diagnostizierten Krankheitsbildern. Weitere Studien, bei denen das Potenzial des Wirkstoffes für sonstige maligne und prämaligne Krankheiten geprüft wird, bei denen CD38 exprimiert wird, laufen bereits oder sind geplant. Weitere Informationen erhalten Sie unter www.clinicaltrials.gov.

Im Mai 2016 erhielt Daratumumab von der Europäische Kommission die bedingte Zulassung als Monotherapie für erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem multiplem Myelom (MM), deren Vorbehandlung einen Proteasomhemmer und einen immunmodulatorischen Wirkstoff einschloss und deren Erkrankung unter der letzten Therapie weiter fortgeschritten ist. ⁵ Daratumumab wurde unter dem beschleunigtem Prüfungsverfahren zugelassen, das medizinischen Produkten vorbehalten ist, die voraussichtlich von hohem Interesse für die öffentliche Gesundheit sind, insbesondere unter dem Gesichtspunkt der therapeutischen Innovation.¹⁰

Im August 2012 schlossen Janssen Biotech, Inc. und Genmab A/S eine weltweit geltende Vereinbarung, in der Janssen die exklusive Lizenz zur Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Daratumumab erhält.

Informationen zum multiplen Myelom

Das multiple Myelom (MM) ist ein unheilbarer Blutkrebs, der durch eine überhöhte Bildung von Plasmazellen im Knochenmark gekennzeichnet ist.^11,12Eine refraktäre Krebserkrankung liegt vor, wenn der Patient nicht auf die Behandlung anspricht bzw. im Falle des multiplen Myeloms, wenn die Erkrankung innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie fortschreitet.^13,14 Eine rezidivierte Krebserkrankung liegt vor, wenn der Patient nach einer ersten teilweisen oder kompletten Remission einen Rückfall erleidet.¹⁵ Das multiple Myelom macht weltweit rund ein Prozent aller Krebserkrankungen und 15 bis 20 Prozent aller hämatologischen Malignome aus¹⁶ und ist in Europa und den USA als seltene Krankheit eingestuft.Weltweit wurde im Jahr 2015 bei schätzungsweise 124.225 Menschen eine MM-Diagnose gestellt, und 87.084 Menschen verstarben an der Krankheit.^17,18 Während einige MM-Patienten überhaupt keine Symptome zeigen, wird die Erkrankung bei den meisten Patienten aufgrund von Symptomen wie Knochenbrüche oder -schmerzen, schlechtes Blutbild, Müdigkeit, Erhöhung der Kalziumwerte, Nierenprobleme oder Infektionen diagnostiziert.¹² Patienten, die nach einer Behandlung mit den Standardtherapien, einschließlich Proteasomhemmern (PI) und immunmodulatorischen Wirkstoffen, einen Rückfall erleiden, haben eine ungünstige Prognose und es stehen ihnen nur wenige Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung¹⁹

Über die Janssen Pharmaceutical Companies

Die Janssen Pharmaceutical Companies von Johnson Johnson setzen sich dafür ein, die Welt von Krankheiten zu befreien. Wir lassen uns von dem Gedanken inspirieren, das Leben der Menschen durch neue und bessere Möglichkeiten zur Vorbeugung, Abfangung, Behandlung und Heilung von Krankheiten zu transformieren. Darum bringen wir die führenden Köpfe zusammen, um die meistversprechenden Forschungsergebnisse weiterzuverfolgen. Wir sind Janssen. Wir arbeiten mit der Welt zusammen, um die Gesundheit aller Menschen zu verbessern. Weitere Informationen finden Sie unter www.janssen.com/emea. Folgen Sie uns auf www.twitter.com/janssenEMEA.

Warnhinweise bezüglich zukunftsgerichteter Aussagen

Diese Pressemitteilung enthält bezüglich der Produktentwicklung, darunter eine potenzielle neue Indikation, "zukunftsgerichtete Aussagen" im Sinne des US-amerikanischen Private Securities Litigation Reform Act von 1995. Den Lesern wird angeraten, diesen zukunftsgerichteten Aussagen kein übermäßiges Vertrauen zu schenken. Derartige Aussagen basieren auf aktuellen Erwartungen zukünftiger Ereignisse. Sollten sich die zugrundeliegenden Annahmen als unzutreffend erweisen bzw. bekannte oder unbekannte Risiken oder Ungewissheiten eintreten, dann könnten die tatsächlichen Ergebnisse wesentlich von den Erwartungen und Prognosen von Janssen-Cilag International NV und/oder Johnson Johnson abweichen. Zu den Risiken und Ungewissheiten gehören unter anderen insbesondere: Probleme und Ungewissheiten, die der Forschung und Entwicklung neuer Produkte innewohnen, einschließlich der Ungewissheit eines klinischen Erfolgs und der Erlangung behördlicher Genehmigungen und Zulassungen; Unsicherheit des kommerziellen Erfolgs; Wettbewerb, einschließlich technologischer Fortschritte, neuer Produkte und Patente von Wettbewerbern; Anfechtung von Patenten; Probleme und Verzögerungen in der Herstellung; Veränderungen im Verhalten und Ausgabemuster oder finanzielle Schwierigkeiten der Käufer von Gesundheitsprodukten und -dienstleistungen; Änderungen anwendbarer Gesetze und Bestimmungen, darunter auch Reformen im Gesundheitswesen weltweit, sowie Trends zu Kosteneinsparungen im Gesundheitswesen. Eine weitergehende Auflistung und Beschreibung dieser Risiken, Ungewissheiten und sonstiger Faktoren findet sich im Jahresbericht von Johnson Johnson auf Formblatt 10-K für das am 3. Januar 2016 abgeschlossene Geschäftsjahr, einschließlich dessen Anhang 99, und in den nachfolgenden Einreichungen der Gesellschaft bei der US-Börsenaufsichtsbehörde SEC (Securities and Exchange Commission). Exemplare dieser Einreichungen stehen online unter www.sec.govwww.jnj.com zur Verfügung und können auch bei Johnson Johnson angefordert werden. Weder die Unternehmen der Janssen Pharmaceutical Companies noch Johnson & Johnson verpflichten sich dazu, zukunftsgerichtete Aussagen infolge neuer Informationen oder zukünftiger Ereignisse bzw. Entwicklungen zu aktualisieren.

Quellenangaben

1. Dimopoulos M, Oriol A, Nahi H, et al. An open-label, randomised phase 3 study of daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone (DRd) versus lenalidomide and dexamethasone (Rd) in relapsed or refractory multiple myeloma (RRMM): Pollux. Präsentation auf dem 21. Kongress der European Hematology Association (EHA), Kopenhagen, Dänemark; 9. bis 12 Juni 2016: Abstract LB2238. Verfügbar unter: http://learningcenter.ehaweb.org/eha/2016/21st/135349/meletios.a.dimopoulos.an.open-label.randomised.phase.3.study.of.daratumumab.html?f=p16m3l11456 Letzter Zugriff im Juni 2016.

2. Fedele G, di Girolamo M, Recine U, et al. CD38 ligation in peripheral blood mononuclear cells of myeloma patients induces release of protumorigenic IL-6 and impaired secretion of IFNgamma cytokines and proliferation. Mediat Inflamm. 2013;2013:564687.

3. Lin P, Owens R, Tricot G, et al. Flow cytometric immunophenotypic analysis of 306 cases of multiple myeloma. Am J Clin Pathol. 2004;121:482-8.

4. Santoconito AM, Consoli U, Bagnato S, et al. Flow cytometric detection of aneuploid CD38++ plasmacells and CD19+ B-lymphocytes in bone marrow, peripheral blood and PBSC harvest in multiple myeloma patients. Leuk Res. 2004;28:469-77.

5. DARZALEX Summary of Product Characteristics. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004077/WC500207296.pdf Letzter Zugriff im Juni 2016.

6. Jansen JH, Bross P, Overdijk MB, et al. Daratumumab, a human CD38 antibody induces apoptosis of myeloma tumor cells via Fc receptor-mediated crosslinking. Blood. 2012;120(21):abstract 2974.

7. de Weers M, Tai YT, van der Veer MS, et al. Daratumumab, a novel therapeutic human CD38 monoclonal antibody, induces killing of multiple myeloma and other hematological tumors. J Immunol. 2011;186:1840-8.

8. Overdijk MB, Verploegen S, Bögels M, et al. Antibody-mediated phagocytosis contributes to the anti-tumor activity of the therapeutic antibody daratumumab in lymphoma and multiple myeloma. MAbs. 2015;7:311-21.

9. Krejcik J, Casneuf T, Nijhof I, et al. Daratumumab depletes CD38+ immune-regulatory cells, promotes T-cell expansion, and skews T-cell repertoire in multiple myeloma. Blood. 2016; pii: blood-2015-12-687749. [E-Publikation vor der Drucklegung]

10. Johnson Johnson. Janssen's daratumumab accepted for accelerated CHMP assessment for treatment of European patients with heavily pre-treated multiple myeloma. Verfügbar unter: http://www.jnj.com/news/all/Janssens-daratumumab-accepted-for-accelerated-CHMP-assessment-for-treatment-of-European-patients-with-heavily-pre-treated-multiple-myeloma. Letzter Zugriff im Juni 2016.

11. American Society of Clinical Oncology. Multiple myeloma: overview. Verfügbar unter: http://www.cancer.net/cancer-types/multiple-myeloma/overview Letzter Zugriff im Juni 2016.

12. American Cancer Society. Multiple myeloma: detailed guide. Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf Letzter Zugriff im Juni 2016.

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14. Richardson P, Mitsiades C, Schlossman R, et al. The treatment of relapsed and refractory multiple myeloma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2007:317-23.

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16. Becker N. Epidemiology of multiple myeloma. Recent results in cancer research. Recent Results Cancer Res. 2011;183:25-35.

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18. GLOBOCAN 2012: Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: number of cancer deaths in 2015. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/old/burden.asp'selection_pop=224900&Text-p=World&selection_cancer=17270&Text-c=Multiple+myeloma&pYear=3&type=1&window=1&submit=%C2%A0Execute Letzter Zugriff im Juni 2016.

19. Kumar SK, Lee JH, Lahuerta JJ, et al. Risk of progression and survival in multiple myeloma relapsing after therapy with IMiDs and bortezomib: a multicenter international myeloma working group study. Leukemia. 2012;26:149-57.

Juni 2016

PHEM/DAR/0516/0005

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