Takeda veröffentlicht Endergebnisse der pivotalen Phase-II-Studie PACE zu ICLUSIG (Ponatinib) in der Fachzeitschrift Blood

- Abschließende Fünf-Jahres-Ergebnisse zeigen, dass ICLUSIG bei stark vorbehandelten Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen Phase ungeachtet von Dosisreduktionen weiterhin klinisch relevantes, tiefes und anhaltendes Ansprechen erzielt

Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) gab heute bekannt, dass abschließende Daten der pivotalen klinischen Phase-II-Studie PACE zu ICLUSIG (Ponatinib) bei refraktärer chronisch-myeloischer Leukämie (CML) oder Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) in der Fachzeitschrift Blood veröffentlicht wurden. Das Manuskript steht online zur Verfügung und wird in eine spätere Druckversion der FachzeitschriftBlood aufgenommen. Die abschließenden Fünf-Jahres-Ergebnisse unterstützen ICLUSIG als eine wirksame Behandlungsoption für Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), bei denen frühere Therapien fehlgeschlagen sind. ICLUSIG, ein Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) mit hoher Wirksamkeit gegen native und mutierte Formen von BCR-ABL1 (eine abnorme Tyrosinkinase, die bei CML und Ph+ ALL exprimiert wird), erhielt im Jahr 2016 die uneingeschränkte Zulassung von der US-Gesundheitsbehörde FDA. ICLUSIG ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit CML oder Ph+ ALL, bei denen kein anderer TKI indiziert ist, einschließlich Patienten mit T315I-positiver CML oder T315I-positiver Ph+ ALL. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht empfohlen zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML.

"Die PACE-Studie gehört zu den längsten und umfangreichsten Studien an Patienten mit CP-CML, die bereits zwei oder drei TKI erhalten haben, und die Ergebnisse vermitteln den behandelnden Ärzten wichtige aktualisierte Aufschlüsse über den klinischen Nutzen und das Sicherheitsprofil von ICLUSIG", so Jorge Eduardo Cortes, M.D., Deputy Chair and Professor of Medicine, Department of Leukemia, MD Anderson Cancer Center. "Diese abschließenden PACE-Ergebnisse zeigen, dass ICLUSIG dauerhaftes klinisch relevantes Ansprechen, ungeachtet der Dosisreduktionen, bei dieser Population hervorruft."

"Die Veröffentlichung dieser Daten verkörpert einen wichtigen Meilenstein für das klinische ICLUSIG-Programm, da sie zeigt, dass ICLUSIG weiterhin eine wirksame Behandlungsoption für diejenigen Patienten bleibt, bei denen frühere TKI-Therapien fehlgeschlagen sind, einschließlich derjenigen Patienten mit T315I-Mutation, für die kein anderer TKI indiziert ist", so Frank Neumann, M.D., Ph.D., Senior Medical Director, Global Clinical Lead, ICLUSIG, Takeda. "Während die Auswertung der PACE-Studie die Auswirkungen einer niedrigeren Dosierung der Initialtherapie auf unerwünschte Ereignisse und Ansprechraten nicht beurteilte, soll dieser wichtigen Frage im Rahmen der laufenden prospektiven OPTIC (Optimizing Ponatinib Treatment in CML, Optimierung der Behandlung mit Ponatinib bei CML) Dosierungsstudie (NCT02467270) nachgegangen werden."

Die pivotale Phase-II-Studie PACE, die das "Accelerated Approval"-Programm der FDA unterstützte, untersuchte die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von ICLUSIG bei einer Anfangsdosis von 45 mg einmal täglich anhand von 449 Patienten mit CML (270 CP-CML, 85 mit akzelerierter CML-Phase (AP-CML), 62 CML-Patienten in der Blastenkrise (BP-CML) oder Ph+ ALL (n=32) resistent/intolerant gegenüber früherer TKI-Therapie, oder mit T315I-Mutation, wobei 444 für Wirksamkeitsuntersuchungen evaluierbar waren. Die abschließenden Ergebnisse gehen auf eine Datenanalyse vom 6. Februar 2017 zurück. Hierbei betrug die mediane Follow-up-Dauer 37,3 Monate bei allen Patienten und 56,8 Monate bei CP-CML-Patienten.

Wie in der Fachzeitschrift Blood dargelegt, zeigten die abschließenden Fünf-Jahres-Ergebnisse:

• Unter 267 stark vorbehandelten CP-CML-Patienten (>90 hatten mindestens 2 zuvor genehmigte TKI erhalten) erzielten 159 (60 %) zu einem beliebigen Zeitpunkt eine majore zytogenetische Remission (MCyR), darunter 144 (54 der evaluierbaren CP-CML-Patienten), die eine vollständige zytogenetische Remission (CCyR) erzielten. Eine zusätzliche Tiefe des Ansprechens konnte erzielt werden, wobei 108 (40 %) Patienten eine majore molekulare Remission (MMR) und 64 (24 %) eine molekulare Remission von 4,5 (MR^4,5) erzielten.
• Unter den CP-CML-Patienten wurde bei 82 bzw. 59 von denjenigen, die eine majore zytogenetische Remission (MCyR) innerhalb von 12 Monaten bzw. MMR zu einem beliebigen Zeitpunkt erzielt hatten, unter Anwendung der Kaplan-Meier-Methoden geschätzt, dass sie diese Remission über fünf Jahre aufrechterhalten.
• Das von CP-CML-Patienten im Rahmen der PACE-Studie erzielte Ansprechen korrelierte mit den langfristigen Ergebnissen mit geschätzten progressionsfreien Überlebensraten (PFS)/Gesamtüberlebensraten (OS) nach fünf Jahren von 53 bzw. 73 für das Gesamtüberleben und mit vergleichbaren Raten in den resistenten/intoleranten und T315I-Kohorten.
• Dosisreduktionen wurden im Oktober 2013 durchgeführt, um das Risiko vaskulärer okklusiver Ereignisse (VOEs), einschließlich arterieller okklusiver Ereignisse (AOEs) zu reduzieren. Eine frühere nachträgliche Analyse der PACE-Daten legte nahe, dass AOEs dosisabhängig sein können, wobei jede Reduzierung der durchschnittlichen Tagesmenge um 15 mg zu einer rund 33-prozentigen Reduzierung des Risikos, ein AOE nach sich zu ziehen, beitragen konnte. Unter den CP-CML-Patienten der PACA-Studie, die bis Oktober 2013 eine MCyR oder MMR erzielten und einer Dosisreduktion unterzogen wurden (einschließlich derjenigen, die eine tägliche Dasisreduktion um 15 mg erhielten), hielten =90 auch 40 Monate nach präemptiven Dosisreduktionen eine Remission aufrecht
• Die ICLUSIG-Packungsbeilage enthält einen gerahmten Warnhinweis in Bezug auf Arterienverschlüsse, venöse Thromboembolien, Herzinsuffizienz und Lebertoxizität.
• Zu den individuellen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, die bei =5 der CP-CML-Patienten berichtet wurden, zählten Pankreatitis (7 %), Vorhofflattern (6 %), Pneumonie (6 %) und Angina pectoris (5 %). Für die Gesamtpopulation wurden bei =5 der Patienten (ohne Berücksichtigung der Krankheitsprogression) Pneumonie (7 %) und Pankreatitis (6 %) berichtet. Vorhofflimmern und Angina pectoris wurden bei 4 bzw. 3 der Patienten berichtet.
• Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAEs) in allen Ausprägungsgraden, die bei CP-CML-Patienten beobachtet wurden (mit einer Häufigkeit von =40 %) waren Hautausschlag (47 %), Unterleibsschmerzen (46 %), Thrombozytopenie (46 %), Kopfschmerzen (43 %), trockene Haut (42 %) und Obstipation (41 %). Die häufigsten TEAEs vom Grad 3 oder 4 bei CP-CML-Patienten (mit einer Häufigkeit von =10 [n=27]) waren Thrombozytopenie (35 %), Neutropenie (17 %), Bluthochdruck (14 %), erhöhte Lipase-Spiegel (13 %), Unterleibsschmerzen (10 %) und Anämie (10 %).
• Die kumulative Inzidenz therapiebedingter AOEs, darunter kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre Ereignisse, verstärkten sich im Laufe der Zeit. 31 der CP-CML-Patienten und 25 der Gesamtpopulation berichteten von mindestens einem AOE. Die expositionsbereinigte Häufigkeit neu auftretender AOEs blieb relativ konstant im Verlauf der gesamten Studie sowohl bei CP-CML-Patienten als auch in der Gesamtpopulation. Die Kategorisierung der AOEs schloss eine umfassende Zusammenstellung der vom Medizinischen Wörterbuch für Aktivitäten im Rahmen der Arzneimittelzulassung (MedDRA) bevorzugten Begriffe ein. Kein individuell bevorzugter Begriff fand sich bei >10 der Patienten.
• Bei den in die PACE-Studie aufgenommenen CML-Patienten in fortgeschrittenem Stadium wurden von 51 (61 %) Patienten mit AP-CML und von 19 (31 %) Patienten mit BP-CML majore hämatologische Remissionen (MaHR) erzielt. Bei Patienten mit Ph+ ALL wurde eine MaHR bei 13 (41 %) Patienten erzielt.

Über CML, ALL und das Philadelphia-Chromosom
Leukämie ist eine Form von Blutkrebs, die im Knochenmark entsteht. Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine der vier Hauptarten von Leukämie. Sie entsteht aufgrund einer genetischen Mutation, die in frühen, unreifen Formen myeloischer Zellen auftritt, die Blutkörperchen, Thrombozyten und die meisten Arten weißer Blutkörperchen bilden. In der Folge ist ein abnormes Gen, das als BCR-ABL1 bezeichnet wird, verantwortlich für die Umwandlung der geschädigten Zelle in eine CML-Zelle. CML schreitet in der Regel nur langsam fort, kann sich jedoch auch in eine schnell fortschreitende akute Form von Leukämie verwandeln, die nur schwer behandelt werden kann. Die chronische Phase (CP) ist die früheste Phase der CML. Bei Patienten in der CP finden sich ungewöhnlich hohe Werte der weißen Blutkörperchen. Zu den Symptomen, die gewöhnlich gering ausgeprägt sind, gehören Müdigkeit, Schwächegefühl, Kurzatmigkeit, Völlegefühl oder frühe Sättigung und Gewichtsverlust.

Die akute lymphatische Leukämie (ALL) beginnt in der frühen Reifungsform der als Lymphozyten bezeichneten weißen Blutkörperchen im Knochenmark (der weiche innere Teil der Knochen, in dem neue Blutkörperchen gebildet werden). Der Begriff "akut" bedeutet, dass die Leukämie rasch fortschreiten kann und unbehandelt wahrscheinlich innerhalb weniger Monate einen tödlichen Verlauf nimmt.

Das Philadelphia-Chromosom ist ein abnormes Chromosom, das gebildet wird, wenn Teile der Chromosomen 9 und 22 miteinander vertauscht werden. Auf diese Weise wird ein längeres Chromosom 9 und ein kürzeres Chromosom 22 gebildet. Dies führt zur Entwicklung von BCR-ABL1 und steht mit CML und Ph+ ALL in Zusammenhang.

Über ICLUSIG (Ponatinib) Tabletten
ICLUSIG ist ein Kinase-Inhibitor, der auf BCR-ABL1 abzielt, eine abnorme Tyrosin-Kinase, die bei chronisch myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) exprimiert wird. ICLUSIG ist eine zielgerichtete Krebsmedizin, die mithilfe der rechnergestützten und strukturbasierten Arzneimittel-Designplattform von ARIAD speziell dafür entwickelt wurde, die Aktivität der BCR-ABL zu hemmen. ICLUSIG setzt nicht nur bei der nativen Form von BCR-ABL1 an, sondern auch bei ähnlichen Proteinen, die Mutationen therapieresistenten Isoformen tragen. Hierzu zählt auch die T315I-Mutation, die mit einer Resistenz gegenüber anderen zugelassenen TKI in Verbindung gebracht wird. ICLUSIG erhielt im November 2016 von der FDA die vollständige Zulassung und ist auch in der EU, in Australien, in der Schweiz, in Israel, Kanada und Japan zugelassen.

In den Vereinigten Staaten ist ICLUSIG indiziert für:

• die Behandlung erwachsener Patienten mit chronisch-myeloischer Leukämie in der chronischen, akzelerierten oder Blasten-Phase oder mit Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ ALL) bei Patienten, bei denen kein anderer Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Therapie indiziert ist.
• die Behandlung erwachsener Patienten mit T315I-positiver chronischer myeloischer Leukämie (chronische Phase, akzelerierte Phase oder Blastenphase) oder T315I-positiver Ph+ ALL.

Anwendungsbeschränkungen:

ICLUSIG is nicht indiziert und wird nicht empfohlen zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase.

Zusätzliche Informationen über ICLUSIG erhalten Sie unter www.ICLUSIG.com oder kontaktieren Sie uns unter der Telefonnummer 1-844-T1POINT (1-844-817-6468). Weitere Informationen über klinische Studien zu Ponatinib finden Sie unter www.clinicaltrials.gov.

WICHTIGE SICHERHEITSINFORMATION (USA)

WARNHINWEIS: ARTERIENVERSCHLUSS, VENÖSE THROMBOEMBOLIE, HERZINSUFFIZIENZ und HEPATOTOXIZITÄT

Lesen Sie die vollständigen Verschreibungsinformationen und beachten Sie die gerahmten Warnhinweise (Boxed Warning).

• Arterienverschluss ereignete sich bei mindestens 35 der mit ICLUSIG (Ponatinib) behandelten Patienten. Dies schließt auch die folgenden Ereignisse ein: tödlicher Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose großer arterieller Gefäße des Gehirns, schwere periphere Gefäßerkrankungen und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation. Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von unter 50 Jahren, waren von diesen Ereignissen betroffen. Die Behandlung mit ICLUSIG ist bei einem Arterienverschluss sofort zu unterbrechen oder zu beenden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung sollte als Entscheidungshilfe vor dem Neubeginn einer Behandlung mit ICLUSIC durchgeführt werden.
• Venöse Thromboembolie ereignete sich bei 6 der mit ICLUSIG behandelten Patienten. Beobachten Sie die Patienten bei Verdacht auf Thromboembolie. Beachten Sie die Dosis-Veränderungen oder erwägen Sie die Absetzung von ICLUSIG bei Patienten, die eine schwerwiegende venöse Thromboembolie entwickeln.
• Herzinsuffizienz und Todesfälle ereigneten sich bei 9 der mit ICLUSIG behandelten Patienten. Beobachten Sie die Herzfunktion. Unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung mit ICLUSIG im Falle einer neu auftretenden oder sich verschlechternden Herzinsuffizienz.
• Hepatotoxizität, Leberversagen und Todesfälle ereigneten sich bei mit ICLUSIG behandelten Patienten. Beobachten Sie die Leberfunktion. Unterbrechen Sie die Behandlung mit ICLUSIG bei Verdacht auf Hepatotoxizität.

WARNHINWEISE UND VORSICHTSMASSNAHMEN
Arterienverschluss: Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschließlich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose großer Gehirnarterien und schwere periphere Gefäßerkrankungen bei mindestens 35 % der im Rahmen von Phase 1 und Phase 2 der Studie mit ICLUSIC behandelten Patienten aufgetreten. In der Phase 2 der Studie waren 33 (150/449) der mit ICLUSIC behandelten Patienten von einem kardiovaskulären (21 %), peripheren vaskulären (12 %) oder zerebrovaskulären (9 %) Ereignis betroffen. Einige der Patienten waren von mehr als einem Ereignis betroffen. Tödlich verlaufende und lebensbedrohliche Ereignisse traten bei Dosismengen von lediglich 15 mg innerhalb von 2 Wochen nach Behandlungsbeginn auf. ICLUSIC kann zudem einen rezidivierenden oder multilokalen Gefäßverschluss nach sich ziehen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 193, 526 bzw. 478 Tage. Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie, Hyperlipidämie und Herzerkrankungen in der Anamnese. Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf. Bei Patienten mit Verdacht auf die Entwicklung eines Gefäßverschlusses ist die Behandlung mit ICLUSIC sofort zu unterbrechen oder zu beenden.

Venöse Thromboembolie: Bei Patienten, die mit ICLUSIG behandelt wurden, sind bei 6 (25/449) der Patienten venöse Thromboembolien aufgetreten. 5 (13/270) der CP-CML-Patienten, 4 (3/85) der AP-CML-Patienten, 10 (6/62) der BP-CML-Patienten und 9 (3/32) der Ph+ All Patienten waren von dieser Erkrankung betroffen. Zu den auftretenden Ereignissen gehörten: tiefe venöse Thrombose, Lungenembolie, oberflächliche Thrombophlebitis und retinale Venenthrombose mit Sehverlust. Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit ICLUSIC in Betracht zu ziehen.

Herzinsuffizienz: Tödlich verlaufende oder schwere Fälle von Herzinsuffizienz oder linksventrikuläre Dysfunktionen traten bei 6% der mit ICLUSIG behandelten Patienten (29/449) auf. 9 der Patienten (39/449) waren von einer Herzinsuffizienz unterschiedlicher Schweregrade oder linksventrikulärer Dysfunktion betroffen. Zu den am häufigsten berichteten Herzinsuffizienz-Ereignissen gehörten kongestive Herzinsuffizienz und verminderte Ejaktionsfraktion (jeweils 14 Patienten; 3 %). Beobachten Sie die Patienten im Hinblick auf Anzeichen oder Symptome, die auf Herzinsuffizienz hindeuten und leiten Sie eine klinisch indizierte Behandlung ein, einschließlich einer Unterbrechung der Verabreichung von ICLUSIG. Ziehen Sie einen Abbruch der Verabreichung in Betracht, wenn sich eine schwere Herzinsuffizienz entwickelt.

Hepatotoxizität: ICLUSIG kann Hepatotoxizität, einschließlich Leberversagen und selbst Todesfälle nach sich ziehen. Ein fulminantes Leberversagen mit Todesfolge ereignete sich bei einem Patienten innerhalb einer Woche nach Behandlungsbeginn mit ICLUSIG. Zwei weitere Todesfälle nach akutem Leberversagen wurden ebenfalls berichtet. Die Todesfälle ereigneten sich bei Patienten mit BP-CML oder Ph+ ALL. Eine schwere Hepatotoxizität ereignete sich in allen Krankheitskohorten, wobei 11 (50/449) eine Hepatotoxizität vom Grad 3 oder 4 erlitten. Die häufigsten Formen von Hepatotoxizität waren Erhöhungen von AST oder ALT (54 aller Grade; 8 vom Grad 3 oder 4; 5 ohne Umkehrung des Krankheitsverlaufs bei der letzten Follow-up-Untersuchung), Bilirubin und alkalische Phosphatase. Hepatotoxische Ereignisse wurden bei 29 der Patienten beobachtet. Die mediane Zeit bis zum Ausbruch der Hepatotoxizität betrug 3 Monate. Beobachten Sie die Leberfunktionstests vor Behandlungsbeginn, anschließend mindestens in monatlichen Abständen oder wenn dies klinische indiziert ist. Führen Sie eine Unterbrechung, eine Reduzierung oder einen Abbruch der Behandlung mit ICLUSIG durch, wenn dies klinisch indiziert ist.

Hypertonie: Behandlungsbedingte Erhöhungen des systolischen oder diastolischen Blutdrucks (BP) traten bei 68 (306/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. 53 Patienten (12 %) erlitten eine behandlungsbedingte symptomatische Hypertonie als eine schwere Nebenwirkung, einschließlich einer hypertensiven Krise. Die Patienten können eine dringende klinische Intervention aufgrund von Hypertonie in Verbindung mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Brustschmerzen oder Kurzatmigkeit erfordern. Bei Patienten, die vor Behandlungsbeginn einen systolischen BD<140 mm Hg und einen diastolischen BD<90 mm Hg aufwiesen, erlitten 80 (229/285) einen behandlungsbedingten Bluthochdruck. 44 (124/285) entwickelten Hypertonie im Stadium 1 und 37 Hypertonie im Stadium 2. Bei 132 Patienten mit Hypertonie im Stadium 1 vor Behandlungsbeginn entwickelten 67 (88/132) eine Hypertonie im Stadium 2. Beobachten und behandeln Sie Blutdruckerhöhungen im Verlauf einer Therapie mit ICLUSIG und behandeln Sie Hypertonie, um den Blutdruck zu normalisieren. Führen Sie eine Unterbrechung, eine Dosisreduktion oder einen Abbruch der Behandlung mit ICLUSIG durch, falls die Hypertonie nicht medizinisch kontrolliert werden kann. Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Pankreatitis: Pankreatitis wurde bei 7 (31/449, 6 schwere Fälle oder vom Grad 3 oder 4) der mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Eine behandlungsbedingte Erhöhung der Lipase-Werte wurde bei 42 (16 vom Grad 3 oder höher) der Patienten beobachtet. Pankreatitis führte bei 6 der Patienten (26/449) zu einem Abbruch oder einer Unterbrechung der Behandlung. Die mediane Zeit für den Ausbruch von Pankreatitis betrug 14 Tage. In 23 von 31 Fällen von Pankreatitis konnte innerhalb von 2 Wochen durch eine Unterbrechung oder eine Reduzierung der Gaben eine Umkehr des Krankheitsverlaufs erreicht werden. Überprüfen Sie das Lipase-Serum in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und anschließend in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Erwägen Sie die Beobachtung des zusätzlichen Lipase-Serums bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. In Fällen in denen die Erhöhung der Lipase-Werte in Verbindung mit abdominalen Symptomen auftritt, ist die Behandlung mit ICLUSIG zu unterbrechen und eine Untersuchung der Patienten auf Pankreatitis einzuleiten. Erwägen Sie keine Wiederaufnahme der Behandlung mit ICLUSIC, solange bei den Patienten kein vollständiger Rückgang der Symptome und des Lipase-Spiegels auf einen Wert unter 1,5 x ULN bestätigt werden kann.

Erhöhte Toxizität bei Patienten mit neu diagnostizierter CML der chronischen Phase: Im Rahmen einer prospektiven randomisierten klinischen Studie zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase (CP) erhöhte die Monotherapie mit Gaben von einmal täglich 45 mg ICLUSIG im Vergleich mit einer Monotherapie bei Gaben von 400 mg Imatinib einmal täglich somit das Risiko, ein schweres unerwünschtes Ereignis auszulösen, um das 2-fache. Die mediane Dauer der Behandlung betrug weniger als 6 Monate. Die Studie wurde im Oktober 2013 aus Sicherheitsgründen angehalten. Arterielle und venöse Thrombosen sowie Gefäßverschlüsse ereigneten sich im ICLUSIG-Arm mindestens zweimal so häufig wie im Imatinib-Arm. Im Vergleich zu den mit Imatinib behandelten Patienten zeigten die mit ICLUSIG behandelten Patienten ein häufigeres Auftreten von Myelosuppression, Pankreatitis, Hepatotoxizität, Herzinsuffizienz und Hypertonie sowie von Haut- und subkutanen Gewebestörungen. ICLUSIG ist nicht indiziert und wird nicht empfohlen zur Behandlung von Patienten mit neu diagnostizierter CP-CML.

Neuropathie: Bei Patienten, die mit ICLUSIG behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. 20 (90/449) von allen mit ICLUSIG behandelten Patienten erlitten eine periphere Neuropathie von einem beliebigen Grad (2 %, Grad 3 oder 4). Die am häufigsten berichteten peripheren Neuropathien waren Parästhesie (5 %, 23/449), periphere Neuropathie (4 %, 19/449), Hypoästhesie (3 %, 15/449), Dysgeusie (2 %, 10/449), muskuläre Schwäche (2%, 10/449) und Hyperästhesie (1 %, 5/449). Eine kraniale Neuropathie entwickelten 2 (10/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1 %, 3/449 Grad 3 oder 4). Von den Patienten mit Neuropathie entwickelten 26 (23/90) diese Erkrankung in den ersten Behandlungsmonaten. Beobachten Sie die Patienten im Hinblick auf Anzeichen von Neuropathie, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Erwägen Sie die Unterbrechung der Behandlung mit ICLUSIG und bewerten Sie die Anzeichen der Neuropathie.

Augentoxizität: Schwere Augentoxizitäten können bei den mit ICLUSIG behandelten Patienten zu einer Erblindung oder verschwommenem Sehen führen. Fälle von Retinatoxizität, einschließlich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss und Netzhautblutungen traten bei 2 der mit ICLUSIG behandelten Patienten auf. Bindehautreizungen, Hornhauterosionen oder -verschleiß, trockene Augen, Bindehautentzündung, Bindehautblutung, Hyperämie und Ödeme oder Augenschmerzen traten bei 14 der Patienten auf. Verschwommenes Sehen stellte sich bei 6 der Patienten ein. Zu den weiteren Augentoxizitäten zählten Katarakte, periorbitale Ödeme, Blepharitis, grüner Star, Augenlid-Ödem, okulare Hyperämie, Iritis, Iridozyklitis und ulzerative Keratitis. Beim ersten Besuch und dann in regelmäßigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden.

Blutungen: Schwere Blutungen, einschließlich Todesfälle, wurden bei 6 (28/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten beobachtet. Blutungen ereigneten sich bei 28 (124/449) der Patienten. Das Auftreten intensiver Blutungen erfolgte häufiger bei Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL. Magen-Darm-Blutungen und Subduralhämatome waren die am häufigsten beobachteten schweren Blutungsereignisse und traten bei jeweils 1 (4/449) der Patienten auf. Die Mehrzahl der Blutungsereignisse (jedoch nicht alle) betrafen Patienten mit Thrombozytopenie vom Grad 4. Unterbrechen Sie die Verabreichung von ICLUSIG im Falle schwerer Blutungen und bewerten Sie die Schwere der Erkrankung.

Flüssigkeitsretention: Von den als ernsthaft eingestuften Flüssigkeitsretentionsereignissen waren 4 (18/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten betroffen. Das Auftreten eines Gehirnödems verlief tödlich. Flüssigkeitsretentionsereignisse betrafen >2 der Patienten (behandlungsbedingt). Zu den schweren Verläufen zählten: Pleuraerguss (7/449, 2 %), Perikarderguss (4/449, 1 %) und periphere Ödeme (2/449, <1 %).

Insgesamt ereigneten sich Fälle von Flüssigkeitsretention bei 31 der Patienten. Die am häufigsten auftretenden Flüssigkeitsretentionsereignisse waren periphere Ödeme (17 %), Pleuraerguss (8 %), Perikarderguss (4 %) und periphere Schwellungen (3 %).

Beobachten Sie die Patienten im Hinblick auf Flüssigkeitsretention und behandeln Sie die Patienten wie es klinisch indiziert wurde. Unterbrechen, reduzieren oder beenden Sie die Verabreichung von ICLUSIG, wenn dies klinisch angezeigt ist.

Herzrhythmusstörungen: Rhythmusstörungenereigneten sich bei 19 (86/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten, wobei 7 (33/449) vom Grad 3 oder höher waren. Rhythmusstörungen ventrikulären Ursprungs wurden im Falle von 3 (3/86) aller Rhythmusstörungen berichtet, mit einem Fall vom Grad 3 oder höher. Symptomatische Bradyarrhythmie, die eine Schrittmacherimplantation nach sich zog, ereignete sich bei 1 (3/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten.

Das Vorhofflattern war die häufigste Arrhythmie und ereignete sich bei 7 % (31/449) der Patienten und rund die Hälfte war vom Grad 3 oder 4. Zu den weiteren Arrhythmie-Ereignissen vom Grad 3 oder 4 gehörten Ohnmacht (9 Patienten; 2,0 %), Tachykardie und Bradykardie (2 Patienten, jeweils 0,4 %) und verlängerte QT-Zeit im EKG, Vorhofflattern, supraventrikuläre Tachykardiea, ventrikuläre Tachykardie, atriale Tachykardie, kompletter atrioventrikulärer Block, Atem- und Kreislaufstillstand, Bewusstseinsverlust und Sinusknotendysfunktion (1 Patient jeweils 0,2 %). Bei 27 Patienten zog das Ereignis einen Krankenhausaufenthalt nach sich.

Bei Patienten mit Anzeichen und Symptomen, die auf eine langsame Herzfrequenz (Ohnmacht, Schwindel) oder eine schnelle Herzfrequenz (Brustschmerzen, Herzrasen oder Schwindel) schließen lassen, unterbrechen Sie die Verabreichung von ICLUSIG und bewerten Sie die Situation.

Myelosuppression: Myelosuppression wurde bei 59 (266/449) der mit ICLUSIG behandelten Patienten berichtet und von der Diagnose einer Myelosuppression vom Grad 3 oder 4 waren 50 (226/449) der Patienten betroffen. Vom Auftreten dieser Ereignisse waren Patienten mit AP-CML, BP-CML und Ph+ ALL häufiger betroffen als Patienten mit CP-CML.

Schwere Myelosuppression (Grad 3 oder 4) wurde bereits in der Frühphase der Behandlung beobachtet mit einem medianen Ausbruchszeitraum von einem Monat (Bereich <1-40 Monate). Erstellen Sie in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein Blutbild und anschließend monatlich oder wenn dies klinisch indiziert ist und führen Sie die vorgeschlagene Dosisanpassung durch.

Tumorlyse-Syndrom: Zwei der mit ICLUSIG behandelten Patienten (<1 %, einer von ihnen mit AP-CML und einer mit BP-CML) entwickelten ein schweres Tumorlyse-Syndrom. Die Hyperurikämie ereignete sich bei 7 (31/449) der Patienten. Aufgrund des Potenzials für die Ausbildung eines Tumorlyse-Syndroms bei Patienten mit fortgeschrittenem Krankheitsbild sollten Sie eine adäquate Hydratisierung sicherstellen und behandeln Sie erhöhte Harnsäurespiegel bevor Sie die Therapierung mit ICLUSIG einleiten.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS): Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit ICLUSIG behandelt wurden, berichtet. RPLS ist eine neurologische Erkrankung mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderter Aufmerksamkeit, verändertem psychischem Zustand, Verlust des Sehvermögens und anderer visueller und neurologischer Störungen. Die Erkrankung geht oftmals mit Hypertonie einher und die Diagnose wird durch Kernspintomographie des Gehirns gestützt. Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit ICLUSIG und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklungen ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.

Beeinträchtigte Wundheilung und gastrointestinale Perforation: Da ICLUSIG die Wundheilung beeinträchtigen kann, unterbrechen Sie die Verabreichung von ICLUSIG für einen Zeitraum von mindestens einer Woche vor einem bedeutenden chirurgischen Eingriff. Von schwerer gastrointestinaler Perforation (Fistel) war ein Patient 38 Tage nach einer Cholezystektomie betroffen.

Embryonale und fötale Toxizität: Basierend auf seinem Wirkmechanismus und Ergebnissen aus Tierreproduktionsstudien kann ICLUSIG den Fötus schädigen, wenn es an eine schwangere Frau verabreicht wird. Im Rahmen von Tierreproduktionsstudien verursachte die orale Verabreichung von Ponatinib an schwangere Ratten im Verlauf der Organogenese Entwicklungsstörungen bei Wirkspiegeln, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosierung lagen. Informieren Sie schwangere Frauen über die potenziellen Risiken für den Fötus. Raten Sie Frauen im gebärfähigen Alter zur Verwendung von Verhütungsmitteln im Verlauf der Behandlung mit ICLUSIG und in der Zeit 3 Wochen nach der letzten Verabreichung.

NEBENWIRKUNGEN
Häufigste Nebenwirkungen: Die häufigsten nicht hämatologischen Nebenwirkungen (=20 %) waren Unterleibsschmerzen, Ausschlag, Verstopfung, Kopfschmerzen, trockene Haut, arterieller Verschluss, Müdigkeit, Hypertonie, Pyrexie, Arthralgie, Übelkeit, Diarrhoe, erhöhter Lipase-Spiegel, Erbrechen, Myalgie und Schmerzen in den Extremitäten. Zu den hämatologischen Nebenwirkungen zählen Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, Lymphopenie und Leukopenie.

Zur Veröffentlichung von Informationen zu möglichen Nebenwirkungen kontaktieren Sie bitte Takeda unter 1-844-T-1POINT (1-844-817-6468) oder die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder unter www.fda.gov/medwatch

ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN
Starke CYP3A-Inhibitoren: Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung oder reduzieren Sie die Dosismengen von ICLUSIG, falls eine gleichzeitige Verabreichung nicht vermieden werden kann.
Starke CYP3A-Induktoren: Vermeiden Sie die gleichzeitige Verwendung.

Verwendung bei spezifischen Populationen
Frauen und Männer mit reproduktivem Potenzial: ICLUSIG kann den Fötus schädigen, wenn es an schwangere Frauen verabreicht wird. Raten Sie Frauen zu wirkungsvollen Verhütungsmitteln im Verlauf der Behandlung mit ICLUSIG und selbst 3 Wochen nach der letzten Verabreichung. Ponatinib kann die Fertilität von Frauen beeinträchtigen und es ist nicht bekannt, ob diese Auswirkungen reversibel sind. Versichern Sie sich über den Staus einer Schwangerschaft bei Frauen im gebährfähigen Alter vor der Einleitung einer Behandlung mit ICLUSIG.

Stillen: Raten Sie Frauen, im Verlauf der Behandlung mit ICLUSIG nicht zu stillen und selbst sechs Tage nach der letzten Verabreichung.

Für die US-amerikanischen Verschreibungsinformationen:http://www.iclusig.com/pi

Über Takeda Pharmaceutical Company
Takeda Pharmaceutical Company Limited (TSE: 4502) ist ein global tätiges, forschungs- und entwicklungsorientiertes Pharmaunternehmen, das sich für bessere Gesundheit und eine bessere Zukunft für Patienten einsetzt, indem es wissenschaftliche Erkenntnisse in lebensverändernde Medikamente umwandelt. Takeda konzentriert seine Forschungs- und Entwicklungsbemühungen auf Onkologie, Gastroenterologie und mit dem Zentralnervensystem zusammenhängende Therapiebereiche sowie Impfstoffe. Takeda führt sowohl intern als auch über Partner Forschungs- und Entwicklungsaufgaben aus, um dadurch bei Innovationen an vorderster Front zu bleiben. Neue innovative Produkte, insbesondere in der Onkologie und Gastroenterologie, sowie seine Präsenz in Wachstumsmärkten treiben gegenwärtig das Wachstum von Takeda voran. Mehr als 30.000 Mitarbeiter setzen sich bei Takeda für die Verbesserung der Lebensqualität von Patienten ein und arbeiten in über 70 Ländern mit Partnern im dortigen Gesundheitswesen zusammen.
Weitere Informationen finden Sie unter https://www.takeda.com/newsroom/.

Zusätzliche Informationen über Takeda stehen auf der Website des Unternehmens zur Verfügung unter www.takeda.com und zusätzliche Informationen über Takeda Oncology, die Marke für das globale Onkologie-Geschäft von Takeda Pharmaceutical Company Limited erhalten Sie auf der Website des Unternehmens unter www.takedaoncology.com.

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