Die Ergebnisse der Phase-III-SAkuraSky-Studie für Chugai Satralizumab bei Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen wurden im New England Journal of Medicine Online veröffentlicht

• Die Verabreichung von Satralizumab zu Beginn der Therapie mit Immunsuppressiva verringerte das Risiko eines Rückfalls bei Patienten mit Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) signifikant.
• Satralizumab, das zur Basistherapie gegeben wurde, zeigte ein gut verträgliches Sicherheitsprofil.
• Die SAkuraSky-Studie ist eine globale klinische Phase-III-Studie für NMOSD-Patienten, einschließlich seropositiver und seronegativer Patienten mit Aquaporin-4-Antikörpern (AQP4-IgG)

Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. (TOKYO: 4519) gab bekannt, dass die Ergebnisse der SAkuraSky-Studie (NCT02028884), einer globalen klinischen Phase-III-Studie zu Satralizumab (Entwicklungscode: SA237), am 27. November in der Online-Version des New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht wurden. Satralizumab ist ein humanisierter Anti-IL6-Rezeptor-Recycling-Antikörper, der derzeit für die Behandlung von Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD) entwickelt wird. Die Phase-III-Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab in Kombination mit der Basistherapie bei Patienten mit NMOSD.
Artikel: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901747

"Rückfälle von NMOSD können zu einer Anhäufung von Behinderungen führen und lebensbedrohlich sein. Diese Daten untermauern die Bedeutung der IL-6-Signalhemmung bei der Behandlung von NMOSD weiter", sagte Dr. Yasushi Ito, Executive Vice President von Chugai, Co-Head of Project Lifecycle Management Unit. "Die SAkuraSky-Studie ist die erste klinische Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit eines Prüfmedikaments für NMOSD unabhängig von der AQP4-IgG-Expression belegt."

In der SAkuraSky-Studie erlitten nur acht von 41 (20 %) mit Satralizumab in Kombination mit einer Basistherapie mit Immunsuppressiva behandelten Patienten einen protokolldefinierten Rückfall (PDR) im Vergleich zu 18 von 42 (43 %) mit Placebo in Kombination mit Basistherapie behandelten Patienten (HR 0,38, 95 CI: 0,16-0,88; p 0,02 [geschichteter Log-Rank-Test]) in der Gesamtpopulation, die für NMOSD-Patienten (einschließlich seropositiver und seronegativer Patienten mit Anti-AQP4-IgG-Antikörpern) repräsentativ waren. Wichtig ist, dass 89 %, 78 und 74 der Patienten unter Satralizumab in Kombination mit einer Basistherapie in den Wochen 48, 96 und 144 rückfallfrei waren, verglichen mit 66 %, 59 und 49 unter Placebo in Kombination mit einer Basistherapie. Der Anteil schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in den Behandlungsgruppen mit Satralizumab und Placebo ähnlich.

SAkuraSky-Studie (NCT02028884)
Zusammenfassung:
Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Satralizumab, das bei Patienten mit NMOSD einer Baseline-Behandlung hinzugefügt wird

[Primärer Endpunkt]
Dauer bis zum ersten im Prüfplan definierten Rezidiv, beurteilt von einer unabhängigen Prüfkommission in der doppelblinden Phase

Studiendesign:

• 83 männliche und weibliche Patienten im Alter von 13 bis 73 Jahren wurden randomisiert.
• Die Patienten wurden im Verhältnis von 1:1 entweder Satralizumab oder einem Placebo zugewiesen. Satralizumab (120 mg) oder Placebo, das zu Beginn der Baseline-Behandlung verabreicht wurde (Azathioprin, Mycophenolatmofetil und/oder Corticosteroide*), wurden in Woche 0, 2 und 4 subkutan verabreicht. Die Behandlung wurde anschließend in 4-wöchigen Intervallen fortgesetzt.
• Die doppelblinde Behandlungsphase endete, als die Gesamtzahl der PDR 26 erreicht hatte. Nach einem PDR oder dem Abschluss der Studie wurde den Patienten in beiden Gruppen die Behandlung mit Satralizumab in einer offenen Verlängerungsphase angeboten.
• Patienten mit AQP4-IgG seropositiver oder seronegativer Neuromyelitis optica (NMO)** und Patienten mit AQP4-IgG seropositiver NMOSD wurden eingeschlossen.
  *Die zugelassene Indikation für Mycophenolatmofetil in Japan ist die Behandlung der refraktären Abstoßung nach einer Nierentransplantation (Wenn der Patient aufgrund fehlender Reaktion, unerwünschter Reaktionen oder eines anderen Grundes nicht mit vorhandenen Medikamenten behandelt werden kann und eine refraktäre Abstoßung diagnostiziert wurde), die Unterdrückung der Abstoßung nach einer Organtransplantation (Nieren-, Herz-, Leber-, Lungen- oder Bauchspeicheldrüsentransplantation) und Lupusnephritis. Informationen zu anderen Arzneimitteln finden Sie in der neuesten Packungsbeilage der jeweiligen Arzneimittel.
  **NMO definiert im Jahr 2006

Wesentliche Ergebnisse:

• In einer vorab festgelegten Primäranalyse erlitten nur acht von 41 (20 %) mit Satralizumab in Kombination mit einer Basistherapie mit Immunsuppressiva behandelten Patienten einen protokolldefinierten Rückfall (PDR) im Vergleich zu 18 von 42 (43 %) mit Placebo in Kombination mit Basistherapie behandelten Patienten (HR 0,38, 95 CI: 0,16-0,88; p 0,02 [geschichteter Log-Rank-Test]) in der Gesamtpopulation, die für NMOSD-Patienten (einschließlich seropositiver und seronegativer Patienten mit Anti-AQP4-IgG-Antikörpern) repräsentativ waren. Satralizumab zeigte auch stabile Ergebnisse in einer Post-Hoc-Analyse unter Verwendung multipler Imputation für zensierte Daten.
• 89 %, 78 und 74 der Patienten unter Satralizumab in Kombination mit einer Basistherapie in den Wochen 48, 96 und 144 waren rückfallfrei, verglichen mit 66 und 59 und 49 unter Placebo in Kombination mit einer Basistherapie.
• In einer vorab festgelegten seropositiven AQP4-IgG-Untergruppenanalyse für die Zeit bis zum Rückfall erlebten drei von 27 mit Satralizumab behandelten Patienten (11? %) eine PDR im Vergleich zu 12 von 28 mit Placebo (HR 0,21, 95% CI: 0,06-0,75) behandelten Patienten (43 %). In der seronegativen AQP4-IgG-Subgruppenanalyse wurde bei fünf von 14 Patienten (36 %), die mit Satralizumab behandelt wurden, eine PDR festgestellt, während bei sechs von 14 Patienten (43 %) Placebo (HR 0,66, 95 CI: 0,20-2,24) angewendet wurde.
• Der Anteil schwerwiegender unerwünschter Ereignisse war in den Behandlungsgruppen mit Satralizumab und Placebo ähnlich. Bei mit Satralizumab behandelten Patienten wurde im Vergleich zur Placebogruppe eine geringere Infektionsrate (einschließlich schwerer Infektionen) beobachtet. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Satralizumab-Gruppe waren Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis (Erkältung) und Kopfschmerzen.

Über Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (NMOSD)

NMOSD ist eine Autoimmunerkrankung des Zentralnervensystems, die durch entzündliche Läsionen in Sehnerven und Rückenmark gekennzeichnet ist und aufgrund permanenter neurologischer Störungen zu einer kontinuierlichen und signifikanten Verschlechterung der Lebensqualität führt. Patienten mit NMOSD erleiden häufig einen rezidivierenden Krankheitsverlauf mit wiederholten Anfällen, die zu einer Anhäufung von neurologischen Schäden und Behinderungen führen. Zu den möglichen Symptomen zählen visuelle Einschränkungen, motorische Behinderungen und Verlust der Lebensqualität. In einigen Fällen führten NMOSD-Schübe zum Tod. Aquaporin-4-Antikörper (AQP4-IgG), pathogene Antikörper, werden bei mindestens zwei Dritteln der NMOSD-Patienten nachgewiesen. Es ist bekannt, dass AQP4-IgG auf einen bestimmten Typ zentraler Nervenzellen, die sogenannten Astrozyten, abzielen und diese schädigen und zu entzündlichen Läsionen des Sehnervs, des Rückenmarks und des Gehirns führen.^1-4 Das inflammatorische Zytokin IL-6 tritt jetzt als wichtiger Faktor bei der NMOSD-Pathogenese in Erscheinung.^5-9

Die 2006 eingeführten Diagnosekriterien für NMO waren von einer Entzündung des Sehnervs (optische Neuritis) und des Rückenmarks (Myelitis) ausgegangen. Diese wurden im Jahr 2007 revidiert und durch eine Definition von NMOSD für Krankheiten mit entweder optischer Neuritis oder Myelitis ersetzt. Im Jahr 2015 wurde die Definition von NMOSD weiter revidiert, um ein breiteres Krankheitsspektrum einzuschließen. Der diagnostische Begriff NMOSD ist inzwischen weit verbreitet.¹⁰

Über Satralizumab

Satralizumab ist ein IL-6-Rezeptor-Antikörper und wird von Chugai hergestellt. Es wird davon ausgegangen, dass das Medikament einen Rückfall von NMOSD unterdrückt, indem es die IL-6-Signaltransduktion hemmt, die eng mit der Pathologie zusammenhängt. In zwei globalen klinischen Studien der Phase III an NMO- und NMOSD-Patienten wurde der primäre Endpunkt mit Satralizumab entweder als Zusatztherapie zu einer immunsuppressiven Basisbehandlung (NCT02028884) oder als Monotherapie (NCT02073279) erreicht. Diese Studien stellen eines der größten klinischen Studienprogramme dar, die für diese seltene Krankheit durchgeführt wurden. Satralizumab ist ein Orphan-Arzneimittel zur Behandlung von NMO und NMOSD in Japan und zur Behandlung derselben Krankheitsgruppe in Europa und den USA. Darüber hinaus wurde ihm im Dezember 2018 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration die Breakthrough Therapy Designation verliehen. Der Antrag wurde von EMA und FDA zur Prüfung angenommen und 2019 bei MHLW eingereicht.

Quellen
1. Jarius, S., Ruprecht, K., Wildemann, B., et al. Contrasting disease patterns in seropositive and seronegative neuromyelitis optica: A multicentre study of 175 patients. J Neuroinflammation 2012; 9: 14.
2. Lennon, V. A., Wingerchuk, D. M., Kryzer, T. J., et al. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet 2004; 364: 2106-2112.
3. Marignier, R., Bernard-Valnet, R., Giraudon, P., et al. Aquaporin-4 antibody-negative neuromyelitis optica: Distinct assay sensitivity-dependent entity. Neurology 2013; 80: 2194-2200.
4. Takahashi, T., Fujihara, K., Nakashima, I., et al. Anti-aquaporin-4 antibody is involved in the pathogenesis of NMO: a study on antibody titre. Brain 2007; 130: 1235-1243.
5. Chihara N., Aranami T., Sato W. et al. Interleukin 6 signaling promotes anti-aquaporin 4 autoantibody production from plasmablasts in neuromyelitis optica. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 3701-3706.
6. Kimura, A., und Kishimoto, T. IL-6: regulator of Treg/Th17 balance. Eur J Immunol 2010; 40: 1830-1835.
7. Lin, J., Li, X., und Xia, J. Th17 cells in neuromyelitis optica spectrum disorder: a review. Int J Neurosci 2016; 126: 1051-1060.
8. Takeshita, Y., Obermeier, B., Cotleur, A. C., et al. Effects of neuromyelitis optica-IgG at the blood-brain barrier in vitro. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2016;4(1):e311.
9. Obermeier, B., Daneman, R., und Ransohoff, R. M. Development, maintenance and disruption of the blood-brain barrier. Nat Med 2013; 19: 1584-1596.
10. Wingerchuk, D. M., Banwell, B., Bennett, J. L., et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology 2015; 85: 177-189.

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