Eine neue Studie von deCODE genetics verwendet Stammbäume und Sequenzdaten von 64.806 Isländern, um die Rate und Art von Mutationen in der mitochondrialen DNA (mtDNA) und die besondere Dynamik ihrer mütterlichen Übertragung zu beleuchten
REYKJAVIK, Island, 7. Juni 2024 /PRNewswire/ -- In einem heute in Cell veröffentlichten Artikel stellen Wissenschaftler von deCODE genetics, einer Tochtergesellschaft von Amgen, die bisher größte Studie über mtDNA-Mutationen in der Keimbahn beim Menschen und deren Übertragung über 116.663 Mutter-Kind-Paare vor. Die Studie dokumentiert das erstaunliche Ausmaß der Hypermutation an einigen Positionen in der mtDNA, einschließlich der bekannten schädlichen A>G-Mutation an Position 3243, die das MELAS-Syndrom verursacht. Die Mutation trat 15 Mal in den 2.548 matrilinearen Stammbäumen auf, verschwand aber in der Regel nach mehreren Generationen, da sie schwerwiegende Auswirkungen auf die Gesundheit der Träger hatte.
Es wurden starke aggregierte Beweise für die Selektion gegen viele solcher kurzlebigen schädlichen mtDNA-Mutationen in den Stammbäumen gefunden. Das deCODE-Team berichtete auch über Hinweise auf eine umfangreiche frühere Episode negativer Selektion, die Mitochondrien betrifft, die sogenannte Keimbahnselektion, bei der schlecht funktionierende mitochondriale DNA-Moleküle während der Entwicklung von Eizellen verworfen werden. Schließlich nutzten sie die große Anzahl von Übertragungen von mtDNA-Mutationen in den Stammbäumen, um zuverlässig abzuschätzen, dass Individuen im Durchschnitt nur etwa 3 Einheiten mtDNA von ihren Müttern erben - weniger als in früheren Studien angegeben.
"Es ist bemerkenswert, dass die Hunderttausende von mtDNA, die von Eizellen getragen werden, von nur etwa drei der mtDNA-Moleküle stammen, die ursprünglich von der Mutter getragen wurden", bemerkte Agnar Helgason, ein korrespondierender Autor der Arbeit. "Dieser drastische Engpass bestimmt die schnelle Geschwindigkeit, mit der neue Mutationen in der mtDNA-Keimbahn über nur eine Handvoll Generationen in einem Stammbaum verloren gehen oder fixiert werden können, und muss zum Teil auf einen Selektionsprozess während der Entwicklung von Eizellen zurückzuführen sein, bei dem mtDNA-Moleküle mit schädlichen Mutationen aus der Keimbahn entfernt werden."
"Diese Studie bringt uns dem Verständnis der Grundlage der außergewöhnlichen Variation der Mutationsraten über die Nuzotide des mtDNA-Genoms hinweg ein paar Schritte näher, selbst zwischen verschiedenen Allelen an derselben Position", sagte Kári Stefánsson, CEO von deCODE und korrespondierender Autor der Arbeit. "Leider ist es die Hypermutation einiger pathogener Mutationen, die sie so weit verbreitet und dadurch leichter zu entdecken gemacht hat. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass viele seltenere pathogene mtDNA-Mutationen, die für die Krankheitslast in menschlichen Populationen verantwortlich sind, noch entdeckt werden müssen."
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