In Arm D der SEQUOIA-Studie wurden unbehandelte Hochrisikopatienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom und del(17p) und/oder TP53-Mutation untersucht
Vorläufige Daten weisen auf eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit hin
Das Sicherheitsprofil entsprach den Ergebnissen vorheriger BRUKINSA-Studien
BeiGene, Ltd. (NASDAQ: BGNE; HKEX: 06160; SSE: 688235), ein globales Onkologieunternehmen, kündigte heute die Präsentation neuer Daten aus der SEQUOIA-Studie zu BRUKINSA (Zanubrutinib) beim Hybrid Congress 2024 der European Hematology Association (EHA2024) in Madrid, Spanien, im Rahmen eines mündlichen Vortrags (Abstract S160) an. Bei der Präsentation werden Daten aus Arm D von SEQUOIA vorgestellt, in dem BRUKINSA in Kombination mit Venetoclax bei therapienaiven (TN) Patienten mit chronischer lymphozytischer Leukämie (CLL) und/oder kleinzelligem lymphozytischem Lymphom (SLL) mit del(17p) und/oder TP53-Mutation untersucht wird. Nach vorläufigen Daten beträgt die Gesamtansprechrate (ORR) bei den 65 Patienten, die mit der Kombinationstherapie behandelt wurden, 100 und die Rate des vollständigen Ansprechens (CR) plus CR mit unvollständiger hämatopoetischer Erholung (CRi) 48 %. Das Sicherheitsprofil der Kombination entspricht dem der einzelnen Behandlungskomponenten. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
"Patienten mit unbehandelter CLL mit del(17p)- oder TP53-Mutationen haben oft eine ungünstige Prognose, auch in der Erstlinienbehandlung. Es ist also dringend notwendig, besser zu verstehen, wie diese Patientengruppe auf Kombinationsbehandlungen anspricht", erklärt Dr. Alessandra Tedeschi, Fachärztin für Hämatologie und medizinische Leiterin der Hämatologieabteilung am Niguarda Cancer Center in Mailand, Italien. "Dieser Arm der SEQUOIA-Studie hat gezeigt, dass eine Kombination aus Zanubrutinib und einem BCL2-Inhibitor eine vielversprechende Wirksamkeit und Verträglichkeit bei CLL-Hochrisikopatienten aufweist, und uns wichtige Daten zum klinischen Profil dieser Behandlung geliefert."
Insgesamt wurden in diesen Arm der SEQUOIA-Studie 66 Patienten mit zentral ermitteltem del(17p) und/oder einer TP53-Mutation aufgenommen. Die Patienten erhielten drei Monate lang BRUKINSA in einer Dosierung von zweimal täglich 160 mg, gefolgt von einer Kombinationsbehandlung aus BRUKINSA in derselben Dosierung und Venetoclax mit schrittweiser Dosiserhöhung auf einmal täglich 400 mg in 12 bis 24 Zyklen, bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder bestätigter nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD). Bei den 65 Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, betrug die ORR 100 %, und die Rate von CR+CRi war 48 (CR=46 %; CRi=2 %). Eine nicht nachweisbare MRD wurde bei 59 der Patienten in =1 peripheren Blutproben ermittelt. Die mittlere Nachbeobachtungszeit der Studie betrug 31,6 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde nicht erreicht. Nach Schätzungen betrug das 12- und 24-monatige PFS 95 bzw. 94 %.
"SEQUOIA hat den Nachweis erbracht, dass BRUKINSA eine hochwirksame Monotherapie für TN CLL-Patienten ist auch solcher mit Hochrisikomarkern wie del(17p) und/oder einer TP53-Mutation. Mit einer der größten Gruppe von Hochrisikopatienten unter allen bisher veröffentlichten Studien hat SEQUOIA Arm D gezeigt, dass eine Behandlung mit BCL2-Inhibitor BRUKINSA als Backbone-Therapie ergänzen und in dieser Patientenpopulation ein tiefes klinisches Ansprechen erzielen kann", berichtet Dr. Mehrdad Mobasher, M.P.H., Chief Medical Officer, Hematology, BeiGene. "Wir freuen uns darauf, die Möglichkeit einer zeitlich befristeten Therapie mit längerer Nachbeobachtungszeit zu prüfen und diese Ergebnisse für unser Entwicklungsprogramm für einen BCL2-Inhibitor der nächsten Generation, Sonrotoclax, zu berücksichtigen."
Das Sicherheitsprofil von BRUKINSA plus Venetoclax entsprach den Ergebnissen früherer Studien zu beiden Arzneimitteln. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Insgesamt traten bei 97 der Patienten =1 therapiebedingtes unerwünschtes Ereignis (TEAE) auf. Die häufigsten nicht hämatologischen TEAEs waren Infektionen (71 %), COVID-19 (55 %), Durchfall (39 %), Übelkeit (30 %) und Kontusion (29 %). Nicht hämatologische TEAEs dritten oder höheren Grades traten bei 44 der Patienten auf. Die häufigsten waren Infektionen (15 %), Durchfall (9 %), Bluthochdruck (8 %) und sekundäre Primärmalignome (8 %). Die häufigste hämatologische Toxizität aller Grade sowie dritten oder höheren Grades war Neutropenie (22 bzw. 17 %). Der Anteil der Patienten mit hohem Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) verringerte sich um 91 von 35 beim Screening auf 3 nach drei BRUKINSA-Behandlungszyklen. Es wurde kein Fall von TLS berichtet.
Über SEQUOIA
SEQUOIA (NCT03336333) ist eine randomisierte, multizentrische, globale Phase-3-Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit und Sicherheit von BRUKINSA bei Patienten mit TN CLL oder SLL. Die Studie umfasst drei Kohorten:
- Kohorte 1 (n=479): im Verhältnis 1:1 randomisiert zur Verabreichung von BRUKINSA (n=241) oder Bendamustin plus Rituximab (n=238) bis zum Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptabler Toxizität bei Patienten, die kein del(17p) aufweisen. Die Daten dieser Kohorte bilden den primären Endpunkt.
- Kohorte 2 (n=110): Patienten mit del(17p), die BRUKINSA als Monotherapie erhalten
- Kohorte 3/Arm D (n=114): 66 Patienten mit del(17p) und/oder pathogener TP53-Mutation wurde BRUKINSA in Kombination mit Venetoclax verabreicht. Zu einem späteren Zeitpunkt wurden Patienten ohne del(17p) (n=48) in diese Kohorte aufgenommen. Diese Patienten sind jedoch in den beim EHA2024 vorgestellten Daten nicht enthalten.
Die Ergebnisse für Kohorte 1 der SEQUOIA-Studie begründeten die regulatorische Zulassung von Zanubrutinib als Monotherapie für die Behandlung von TN CLL in zahlreichen Ländern der Welt, darunter die Zulassungen durch die US-amerikanische Food and Drug Administration und die Europäische Arzneimittel-Agentur. Patienten mit del(17p) wurden in Kohorte 1 nicht randomisiert, da diese Patienten ungünstige klinische Ergebnisse zeigen und schlecht auf die Chemoimmuntherapie den Kontrollarm der Studie ansprechen. Der primäre Endpunkt der Studie ist das PFS, das von einem unabhängigen Prüfungsausschuss ermittelt wird. Zu den sekundären Endpunkten gehören das vom Prüfarzt ermittelte PFS, die vom unabhängigen Prüfungsausschuss und vom Prüfarzt ermittelte ORR, das Gesamtüberleben, das PFS und die ORR bei Patienten mit del(17p) und das Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse für Kohorte 2 (Arm C), in der Hochrisikopatienten mit einer BRUKINSA-Monotherapie behandelt wurden, wurden bei der 62. ASH-Jahrestagung im Dezember 2020 vorgestellt.1 Für diese Kohorte von Patienten mit del(17p) wurde vom Prüfarzt eine signifikante Wirksamkeit mit einem 18-monatigen PFS von 90,6 ermittelt. Die vollständigen Studienergebnisse wurden in Lancet Oncology veröffentlicht. 2
Über BRUKINSA (Zanubrutinib)
BRUKINSA ist ein niedermolekularer Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK), der durch Optimierung von Bioverfügbarkeit, Halbwertszeit und Selektivität eine vollständige und anhaltende Hemmung des BTK-Proteins bewirkt. Mit einer differenzierten Pharmakokinetik im Vergleich zu anderen zugelassenen BTK-Inhibitoren hemmt BRUKINSA nachweislich die Proliferation maligner B-Zellen in einer Reihe von krankheitsrelevanten Geweben.
US-Indikationen und wichtige Sicherheitsinformationen für BRUKINSA (Zanubrutinib)
INDIKATIONEN
BRUKINSA ist ein Kinase-Inhibitor, indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit:
- Chronische lymphozytische Leukämie (CLL) oder kleinzelliges lymphozytisches Lymphom (SLL)
- Morbus Waldenström (MW)
- Mantelzelllymphome (MCL), die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben
- Rezidivierte oder refraktäre Marginalzonen-Lymphome (MZL), die mindestens eine Anti-CD20-basierte Behandlung erhalten haben
- Rezidivierte oder refraktäre follikuläre Lymphome (FL), in Kombination mit Obinutuzumab, nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie
Die Indikationen MCL, MZL und FL werden im Rahmen einer beschleunigten Zulassung auf der Grundlage der Gesamtansprechrate und der Dauerhaftigkeit des Ansprechens zugelassen. Die Verlängerung der Zulassung für diese Indikation kann von der Überprüfung und Beschreibung des klinischen Nutzens im Rahmen einer Bestätigungsstudie abhängig gemacht werden.
WICHTIGE SICHERHEITSHINWEISE
Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
Blutungen
Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit BRUKINSA behandelt wurden, sind tödliche und schwere Blutungen aufgetreten. Blutungen dritten oder höheren Grades, einschließlich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Hämaturie und Hämothorax, wurden in klinischen Studien bei 3,8 der mit BRUKINSA behandelten Patienten beobachtet. Dabei verstarben 0,2 dieser Patienten. Blutungen jeglichen Grades ausgenommen Purpura und Petechien ereigneten sich bei 32 der Patienten.
Blutungen sind bei Patienten mit und ohne gleichzeitige Thrombozytenaggregationshemmer- oder Antikoagulationstherapie aufgetreten. Die gleichzeitige Verabreichung von BRUKINSA mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Gerinnungshemmern kann das Risiko von Blutungen weiter erhöhen.
Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie zu beobachten. Beim Auftreten einer intrakraniellen Blutung jeglichen Grades ist BRUKINSA abzusetzen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte sorgfältig abgewogen werden, wenn BRUKINSA für 3 bis 7 Tage vor und nach einer Operation je nach Art der Operation und dem Blutungsrisiko ausgesetzt wird.
Infektionen
Bei Patienten mit hämatologischen Malignomen, die mit BRUKINSA behandelt wurden, sind tödliche und schwere Infektionen (einschließlich bakterieller, viraler oder mykotischer Infektionen) sowie opportunistische Infektionen aufgetreten. Infektionen dritten oder höheren Grades ereigneten sich bei 26 der Patienten. In den häufigsten Fällen handelte es sich um eine Lungenentzündung (7,9 %), wobei 3,2 der Patienten eine tödliche Infektion erlitten. Es sind Infektionen aufgrund einer Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten.
Bei Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko ist eine Prophylaxe gegen Herpes-simplex-Viren, Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie und andere Infektionen in Übereinstimmung mit den üblichen Behandlungsstandards in Betracht zu ziehen. Patienten sollten auf Fieber oder andere Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Zytopenien
Bei mit BRUKINSA behandelten Patienten traten Zytopenien dritten und vierten Grades auf, darunter Neutropenie (21 %), Thrombozytopenie (8 %) und Anämie (8 %), die mithilfe von Labormessungen festgestellt wurden.Eine Neutropenie vierten Grades trat bei 10 und eine Thrombozytopenie vierten Grades bei 2,5 der Patienten auf.
Während der Behandlung ist das vollständige Blutbild regelmäßig zu überwachen. Gegebenenfalls muss die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Bei Bedarf sollten Wachstumsfaktoren oder Transfusionen verabreicht werden.
Sekundäre Primärmalignome
Bei 14 der mit BRUKINSA behandelten Patienten traten sekundäre Primärmalignome auf, darunter Nicht-Hautkarzinome. Das häufigste sekundäre Primärmalignom war der nicht melanome Hautkrebs (8 %), gefolgt von anderensoliden Tumoren bei 7 der Patienten (darunter Melanome bei 1 der Patienten) und hämatologische Malignome (0,7 %). Die Patienten sind dazu anzuhalten, sich vor der Sonne zu schützen, und sollten auf die Entwicklung von sekundären Primärmalignomen überwacht werden.
Herzrhythmusstörungen
Bei Patienten, die mit BRUKINSA behandelt wurden, sind schwerwiegende Herzrhythmusstörungen aufgetreten. Vorhofflimmern und Vorhofflattern wurden bei 4,4 der mit BRUKINSA behandelten Patienten beobachtet, darunter bei 1,9 der Patienten Fälle dritten oder höheren Grades. Für Patienten mit kardialen Risikofaktoren, Bluthochdruck und akuten Infektionen kann ein erhöhtes Risiko bestehen. Ventrikuläre Rhythmusstörungen dritten oder höheren Grades wurden bei 0,3 der Patienten festgestellt.
Zu achten ist auf Anzeichen und Symptome von Herzrhythmusstörungen (z. B. Herzklopfen, Schwindel, Synkope, Dyspnoe, Beschwerden im Brustbereich). Diese sollten angemessen behandelt werden. Über die Fortsetzung der Behandlung mit BRUKINSA ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Analyse zu entscheiden.
Hepatotoxizität einschließlich arzneimittelinduzierter Leberschädigung
Hepatotoxizität darunter schwere, lebensbedrohliche und potenziell tödliche Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (DILI) ist bei Patienten aufgetreten, die mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren wie BRUKINSA behandelt wurden.
Bilirubin und Transaminasen sind zu Beginn und während der Behandlung mit BRUKINSA zu bestimmen. Bei Patienten, die nach der Einnahme von BRUKINSA anormale Leberwerte aufweisen, ist häufiger auf Anomalien beim Lebertest und klinische Anzeichen und Symptome einer Lebertoxizität zu achten. Bei Verdacht auf DILI ist die Behandlung mit BRUKINSA auszusetzen. Bei Bestätigung von DILI muss BRUKINSA abgesetzt werden.
Embryofötale Toxizität
Nach Erkenntnissen aus Tierstudien kann BRUKINSA den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Die Verabreichung von Zanubrutinib an trächtige Ratten während der Phase der Organogenese verursachte embryofötale Toxizität, einschließlich Missbildungen bei Expositionen, die fünfmal höher waren als die, die bei Patienten unter dem empfohlenen Dosisregime von 160 mg zweimal täglich berichtet wurden. Frauen ist anzuraten, während der Einnahme von BRUKINSA und in der ersten Woche nach der letzten Dosis nicht schwanger zu werden. Männer sind anzuhalten, während der Behandlung und in der ersten Woche nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen. Wenn das Arzneimittel während der Schwangerschaft eingenommen oder die Patientin während der Therapie schwanger wird, muss die werdende Mutter auf die potenziellen Gefahren für das Ungeborene hingewiesen werden.
Unerwünschte Reaktionen
Zu den häufigsten unerwünschten Reaktionen (=30 %), einschließlich Laboranomalien, bei Patienten, die BRUKINSA erhielten (N=1729), gehörten eine verringerte Neutrophilenzahl (51 %), eine verringerte Thrombozytenzahl (41 %), Infektionen der oberen Atemwege (38 %), Blutungen (32 %) und Schmerzen im Bewegungsapparat (31 %).
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
CYP3A-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung von BRUKINSA mit einem starken CYP3A-Inhibitor ist die BRUKINSA-Dosis auf 80 mg einmal täglich zu reduzieren. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einem moderaten CYP3A-Inhibitor ist die BRUKINSA-Dosis auf 80 mg zweimal täglich zu reduzieren.
CYP3A-Induktoren: Die gleichzeitige Anwendung mit starken oder moderaten CYP3A-Induktoren ist zu vermeiden. Eine Dosisanpassung kann bei moderaten CYP3A-Induktoren empfehlenswert sein.
Besondere Patientenpopulationen
Leberfunktionsstörungen: Die empfohlene Dosis von BRUKINSA für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung beträgt 80 mg oral zweimal täglich.
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Über BeiGene
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Zukunftsgerichtete Aussagen
Diese Pressemitteilung enthält zukunftsgerichtete Aussagen im Sinne des Private Securities Litigation Reform Act von 1995 und anderer Bundeswertpapiergesetze, einschließlich Aussagen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Zanubrutinib in Kombination mit einem BCL2-Inhibitor bei CLL-Hochrisikopatienten, zur Fähigkeit von BRUKINSA, BCL2-Therapien zu ergänzen, um ein klinisches Ansprechen bei CLL-Hochrisikopatienten zu erzielen, zum weiteren Verlauf der SEQUOIA-Studie sowie zu den Plänen, Zusagen, Bestrebungen und Zielen von BeiGene unter der Überschrift "Über BeiGene". Die tatsächlichen Ergebnisse können aufgrund verschiedener wichtiger Faktoren erheblich von den in den zukunftsgerichteten Aussagen genannten abweichen. Diese Faktoren beinhalten die Fähigkeit von BeiGene, die Wirksamkeit und Sicherheit seiner Wirkstoffkandidaten nachzuweisen, die klinischen Ergebnisse seiner Wirkstoffkandidaten, die möglicherweise die weitere Entwicklung oder die Marktzulassung nicht unterstützen, Maßnahmen der Aufsichtsbehörden, die sich auf die Einleitung, den Zeitplan und den Fortschritt der klinischen Studien und die Marktzulassung auswirken können; die Fähigkeit von BeiGene, einen kommerziellen Erfolg für seine vermarkteten Medikamente und Wirkstoffkandidaten zu erzielen, falls diese zugelassen werden, die Fähigkeit von BeiGene, den Schutz des geistigen Eigentums im Zusammenhang mit seinen Arzneimitteln und Technologien zu gewährleisten, BeiGenes Abhängigkeit von Dritten bei der Entwicklung, Herstellung und Vermarktung von Arzneimitteln und anderen Dienstleistungen, BeiGenes begrenzte Erfahrung bei der Einholung von aufsichtsrechtlichen Zulassungen und der Vermarktung von pharmazeutischen Produkten sowie BeiGenes Fähigkeit, zusätzliche Finanzmittel für den Geschäftsbetrieb und die Entwicklung seiner Wirkstoffkandidaten zu erhalten und die Rentabilität zu erreichen und aufrechtzuerhalten, sowie die Risiken, die im Abschnitt "Risk Factors" im jüngsten Quartalsbericht von BeiGene auf Form 10-Q ausführlicher erläutert werden, sowie die Erörterung potenzieller Risiken, Unwägbarkeiten und anderer wichtiger Faktoren in den nachfolgenden Einreichungen von BeiGene bei der U. S. Securities and Exchange Commission. Alle Informationen in dieser Pressemitteilung entsprechen dem Stand zum Zeitpunkt der Herausgabe dieser Pressemitteilung. BeiGene verpflichtet sich nicht dazu, diese Informationen zu aktualisieren, sofern dies nicht gesetzlich vorgeschrieben ist.
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1 Tam CS, Giannopoulos K, Jurczak W, et al. SEQUOIA: Results of a Phase 3 Randomized Study of Zanubrutinib versus Bendamustine Rituximab (BR) in Patients with Treatment-Naïve (TN) Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL), Blood. 2021;138(Supplement 1, p396) doi:10.1182/blood-2021-148457
2 Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncology. 2022;23(8):1031-1043. doi:10.1016/S1470-2045(22)00293-5.
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