Bis zu einer wöchentlichen subkutanen Dosis von 1,2 mg/kg wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet, bei in der Regel leichtem Zytokin-Freisetzungssyndrom, keinen Fällen von Neurotoxizität und keinen Studienabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse.
ISB 2001 zeigte eine ORR von 83 % bei stark vorbehandelten Patienten, die mit aktiven Dosen (0,05 mg/kg und höher) behandelt wurden.
Die vorläufige Halbwertszeit von mehr als 10 Tagen spricht für die geplante Evaluierung eines weniger häufigen Dosierungsschemas.
Die Daten deuten darauf hin, dass ISB 2001 im Vergleich zu zugelassenen bispezifischen Optionen vorteilhaft sein könnte.
NEW YORK, Dec. 10, 2024 (GLOBE NEWSWIRE) -- Ichnos Glenmark Innovation (IGI) mit Sitz in New York, ein globales, voll integriertes Biotechnologieunternehmen im klinischen Stadium, das Multispecifics® in der Onkologie entwickelt, hat heute erstmals klinische Daten aus dem frühen Dosis-Eskalationsteil seiner Phase-I-Studie mit ISB 2001 zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären multiplen Myeloms (RRMM) vorgestellt. ISB 2001 ist ein in der Entwicklung befindlicher trispezifischer TREAT-Antikörper zur Behandlung des RRMM, der auf BCMA und CD38 auf Myelomzellen sowie auf CD3 auf T-Zellen abzielt. Erste Ergebnisse von 20 Patienten, die seit dem 1. Oktober 2024 behandelt werden, zeigten eine Gesamtansprechrate (ORR) von 75 % (15/20) für alle getesteten Dosierungen (0,005 bis 1,2 mg/kg) mit einer Rate von 20 % für strenge komplette Remissionen (sCR) und komplette Remissionen (CR). Bei den 18 Patienten, die mit aktiven Dosierungen (0,05 mg/kg und höher) behandelt wurden, betrug die ORR 83 %, einschließlich einer sCR/CR-Rate von 22 %. Das Sicherheitsprofil zeigte leichte Nebenwirkungen und eine gute Verträglichkeit, was im Vergleich zu den bispezifischen 1+1-Therapien der ersten Generation günstig ist.
Die Daten wurden heute in einer mündlichen Session auf der 66. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego, Kalifornien, vorgestellt.
"Die heute vorgestellten Daten zu ISB 2001 unterstreichen seine bemerkenswerte Wirksamkeit als neuartiger trispezifischer T-Zell-Engager", so Professor Dr. Hang Quach, Professor für Hämatologie an der Universität Melbourne und Direktor der Hämatologie am St Vincent's Hospital Melbourne. "Diese Ergebnisse gehören zu den beeindruckendsten, die ich bei dieser Patientengruppe gesehen habe. ISB 2001 hat das Potenzial zur Revolutionierung der Behandlungslandschaft für stark vorbehandelte Patienten mit Multiplem Myelom, bei denen die derzeit zugelassenen Therapien ausgeschöpft sind."
Das Ziel der Entwicklung von ISB 2001 ist es, die Avidität durch die Verwendung von zwei Bindern zu erhöhen, die auf unterschiedliche Myelom-assoziierte Antigene abzielen - selbst bei niedrigen Expressionsniveaus - und gleichzeitig die Sicherheit im Vergleich zu bispezifischen Antikörpern der ersten Generation zu verbessern. IGI entwickelt ISB 2001, um die kritischen Bedürfnisse von RRMM-Patienten zu erfüllen, die bereits T-Zell-gerichtete Therapien (einschließlich CAR-T-Zellen und bispezifische Therapien) erhalten haben.
"Die ersten Daten von nur 20 Patienten sind ermutigend. ISB 2001 zeigte ein hohes klinisches Ansprechen in einer stark vorbehandelten und fortgeschrittenen Patientenpopulation. In Kombination mit einem günstigen Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass ISB 2001 in Zukunft einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung von RRMM darstellen könnte", so Lida Pacaud, M.D., Chief Medical Officer bei IGI. "Wir freuen uns darauf, die Entwicklung von ISB 2001 voranzutreiben, indem wir die Dosiseskalation abschließen und rasch mit dem Dosisexpansionsteil der Studie beginnen, um die empfohlene Phase-II-Dosis und das optimale Dosierungsschema zu bestimmen."
Studiendesign der ISB 2001 Phase-I-Dosiseskalation
Die offene Phase-I-Studie zur Erstanwendung beim Menschen untersucht die Sicherheit und Aktivität von ISB 2001 gegen das Myelom bei Patienten mit RRMM). In die Studie aufgenommen werden Patienten mit RRMM, die bereits mit immunmodulatorischen Medikamenten, Proteasom-Inhibitoren und monoklonalen Anti-CD38-Antikörpern behandelt wurden und auf etablierte Therapien, die beim Multiplen Myelom einen klinischen Nutzen gezeigt haben, nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Patienten, die bereits mit CAR-T-Zelltherapien, bispezifischen Therapien und/oder BCMA-gerichteten Substanzen behandelt wurden, konnten an der Studie teilnehmen.
Die Studie wird in zwei Teilen durchgeführt: Dosiseskalation und Dosisexpansion. Die hier diskutierten Daten stammen von Patienten, die im Dosiseskalationsteil an sechs Prüfzentren in den USA und Australien behandelt wurden.
Vorläufige Ergebnisse der ISB 2001 Phase-I-Dosiseskalation
Im ersten Teil der Studie werden die Sicherheit und die Aktivität von ISB 2001 gegen das Myelom untersucht. 20 stark vorbehandelte Patienten mit RRMM wurden seit dem 1. Oktober 2024 in die Studie aufgenommen. Diese Patienten hatten im Durchschnitt sechs vorangegangene Therapielinien erhalten. Sechs Patienten (30 %) hatten extramedulläre Plasmozytome und vier der 12 untersuchten Patienten (33 %) hatten ein hohes zytogenetisches Risiko. Fünf (25 %) Patienten waren triple-refraktär, 14 (70 %) waren penta-refraktär, 2 (10 %) waren penta-refraktär und 13 (65 %) waren refraktär gegenüber der letzten Therapie vor Studieneintritt. Etwa die Hälfte der Patienten (n = 9) hatte bispezifische Antikörper erhalten, weitere Vortherapien waren zielgerichtete Therapien gegen BCMA (n = 8) und CAR-T-Zelltherapien (n = 2).
ISB 2001 zeigte ein günstiges Sicherheitsprofil bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM. Es wurde keine dosislimitierende Toxizität beobachtet und es gab keine unerwünschten Ereignisse, die zum Abbruch der Behandlung führten. Bei 13 Patienten (65 %) wurde ein Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) Grad 1 beobachtet und nur bei 2 Patienten (10 %) ein CRS Grad 2. Die mittlere Dauer des CRS betrug 2 Tage (Bereich: 1-8). Ein Immuneffektorzell-assoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) wurde nicht beobachtet. Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 10 zehn Patienten (50 %) berichtet, alle waren Grad 1. Infektionen Grad 3 wurden bei 3 Patienten (15 %) berichtet.
Bei den 20 stark vorbehandelten Patienten betrug die ORR bei allen Dosisstufen 75 %.
Das Ansprechen auf ISB 2001 bei aktiven Dosierungen (0,05 mg/kg oder höher) war dauerhaft und verstärkte sich im Laufe der Zeit:
- Die ORR betrug 83 % bei den 18 Patienten, darunter 3 Patienten mit stringentem kompletten Ansprechen (sCR) (17 %), 1 Patient mit komplettem Ansprechen (6 %), 9 Patienten mit sehr gutem partiellem Ansprechen (VGPR) (50 %) und 2 Patienten mit partiellem Ansprechen (PR) (11 %).
- Die mediane Zeit bis zum ersten objektiven Ansprechen betrug 36 Tage (Bereich: 29-99).
- 16 Patienten (80 %) waren zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch in Behandlung.
Die dosisproportionale PK mit einer langen Halbwertszeit von mehr als 10 Tagen und einer geringen Immunogenität (2/20 Patienten, 10 % über alle getesteten Dosen) spricht für die Evaluierung einer weniger häufigen Dosierung als der wöchentlichen subkutanen Verabreichung.
T-Zell-Aktivierung, Proliferation und Abnahme des löslichen BCMA wurden bei den meisten Patienten in wirksamen Dosen beobachtet.
Potenzielle Möglichkeiten für ISB 2001
ISB 2001 wurde unter Verwendung von IGIs eigener BEAT®-Proteinplattform entwickelt, die die TCR-Schnittstellen-basierte Schwerketten-Paarung mit der universellen Leichtketten-Technologie zur Herstellung multispezifischer Antikörper kombiniert. Dieses innovative Design kann die Bindung an Tumorzellen erhöhen und gleichzeitig Nebenwirkungen am Zielort außerhalb des Tumors minimieren und/oder die Aktivität von Immunzellen gegen Tumorzellen durch das Auslösen mehrerer Signale erhöhen.
"Trotz erheblicher Fortschritte in der Behandlung des rezidivierten/refraktären Multiplen Myeloms kommt es bei vielen Patienten zu einem Rückfall. IGI hat ISB 2001 entwickelt, um Patienten, die zuvor T-Zell-gerichtete Therapien einschließlich bispezifischer Therapien der ersten Generation und CAR-T-Zell-Therapien erhalten haben, eine Therapieoption zu bieten", erklärt Dr. Cyril Konto, President und CEO von IGI. "Diese Ergebnisse sind eine weitere Bestätigung für die BEAT®-Technologie von IGI, die die Stabilitäts- und technischen Engpässe adressiert, die bisher die Produktion von Bispecific- und Multispecific-Antikörpern im großen Maßstab behindert haben."
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